Teste de liberação de água para fabricação conforme as BPF

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A fabricação de produtos farmacêuticos requer muitas matérias-primas para produzir medicamentos. Água é provavelmente a matéria-prima mais utilizada pelo setor de fabricação de produtos biológicos/farmacêuticos. A qualidade da água usada na fabricação é definido de acordo com as farmacopeias globais, que harmonizaram os parâmetros e os requisitos para água purificada (AP) e água para injeção (API). 

As farmacopeias exigem que a AP e a API passem por quatro parâmetros de qualidade críticos:

  1. Carbono orgânico total (COT)
    1. COT é uma medida do material orgânico na água, que serve de alimento para os micróbios. Excesso de COT permite que os micróbios cresçam e proliferem. O COT normalmente é oriundo dos micróbios remanescentes  que passaram pelo processo de filtração 
    2. QbD1200 e PAT700
  2. Condutividade 
    1. A condutividade mede resíduos inorgânicos que poderiam permanecer na água após o tratamento, como o cloro, que é adicionado à água potável para controlar o crescimento microbiano. 
    2. O equipamento PAT700 da Beckman Coulter pode medir tanto o COT como a condutividade na linha na estação de tratamento de água
  3. Contaminação microbiana 
    1. É quase impossível eliminar todos os micróbios, portanto, a meta é evitar a sua proliferação no sistema de água. A medição de COT não indica a quantidade de micróbios, pois se trata da medição do material orgânico na água que poderia servir de alimento para os micróbios. O objetivo é manter o material orgânico em níveis baixos para que os micróbios não consigam se proliferar. 
    2. Os métodos para esterilizar a água para reduzir o crescimento microbiano são calor e ozônio. A orientação da Sociedade Internacional de Engenharia Farmacêutica (International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE) para a sanitização de sistemas de água para produtos farmacêuticos contém instruções sobre o uso de ozônio para controle microbiano em sistemas de água.1
  4. Endotoxinas na água
    1. Endotoxinas são substâncias encontradas nas paredes das células dos micróbios. Os micróbios presentes na água potável servem como matéria-prima fabricação de AP e API. Nesse processo, a água é esterilizada por filtração. Os micróbios são triturados quando passam pelo filtro e morrem. No entanto, partes das paredes das células dos micróbios contendo endotoxina passam para o sistema de água.
    2. Pode ser perigoso para um paciente se forem injetadas endotoxinas se presentes em um produto medicinal, pois poderiam atuar sobre o hipotálamo do paciente, causando febre. Frequentemente, esses pacientes têm o sistema imune comprometido, portanto, isso pode ser prejudicial à saúde deles. Essas endotoxinas precisam ser controlados atentamente para segurança do paciente e para garantir que elas sejam removidos da água purificada usada na fabricação do medicamento. 

Dois tipos de água são usados na fabricação de produtos biológicos/farmacêuticos

  1. Água purificada (AP)  
    1. A água purificada derivada da água potável passando por várias etapas de filtração e tratamento. Ela é usada para a fabricação de produtos farmacêuticos biológicos e produtos farmacêuticos sintéticos de moléculas pequenas por empresas que fabricam produtos injetáveis, medicamentos em pó ou comprimidos. A água purificada devem atender os 4 parâmetros críticos de qualidade definidos acima para ser usada na fabricação.
    2. As exigências da farmacopeia para produção de AP incluem:
      1. Atender às exigências para pureza química e orgânica e iônica, e ser protegida da contaminação microbiana
      2. As etapas de tratamento da água podem incluir deionização, destilação ou outro processo de purificação por osmose reversa apropriado.
      3. Os sistemas de água purificada devem ser validados para garantir que produzam água de qualidade aceitável de modo  confiável e consistente, mesmo com as variações sazonais da qualidade da água potável fornecida
      4. Os sistemas operados sob quadros de temperatura ambiente exigem monitoramento e frequentes para controlar os níveis de esterilização microbiana
  2. Água para injeção 
    1. Água para injeção é água purificada que passa por etapas de tratamento adicionais. Ela é usada para medicamentos injetáveis, incluindo todos os  produtos farmacêuticos biológicos ou produtos farmacêuticos de moléculas pequenas sintéticos administrados por injeção.  Um produto farmacêutico biológico administradao por injeção no corpo necessita de um nível de limpeza extra, uma vez que ele atravessa a proteção natural do corpo e entra diretamente na corrente sanguínea ou o tecido.  
    2. Não pode haver contaminação microbiana no produto final. No processo de envase das seringas para injeção, o material tipicamente passa por um filtro de 0,2 mícron para fragmentar qualquer vestígio de micróbios para garantir a pureza. Os medicamentos injetáveis são fabricados nos ambientes de sala limpa para reduzir o potencial contaminação do ar e da equipe de produção. 
    3. As exigências da farmacopeia para produção de API incluem:
      1. A API precisa atender a todos os requisitos para derivados de água, bem como as especificações para endotoxinas bacterianas propensas a existir na água
      2. Testes para carbono orgânico total (COT) e condutividade da água se aplicam à API produzida no centro para uso na fabricação
      3. Os níveis de API de acordo com a USP <1231> (10 cfu/100 ml) são considerados representativos de um nível acima do qual a água é inadequada para uso
      4. O teste online de condutividade e COT pode evitar contaminação e riscos, além de fornecer uma análise imediata e oportunidades para o controle/intervenção  em tempo real

Referências:
Good Practice Guide: Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water Systems, ISPE. July, 2012. https://ispe.org/publications/guidance-documents/ozone-sanitization-pharmaceutical-water-systems

Water Release Testing Products

toc analyzer PAT 700

ANATEL PAT700

Use for on-line release testing for Conductivity and TOC Analysis

QbD1200 TOC Analyzer

QbD1200

Use for point-of-use grab sample analysis for TOC analysis

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Water Release Testing Application Notes

Document Title Description
TOC Analyzer
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ICH Q2 Challenge Measuring TOC
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Validation of online TOC for release testing using ICHQ2
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Water Release Testing for GMP Manufacturing
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QbD1200 Overload Recovery
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QbD1200 Detection Limit
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QbD1200 Inorganic Carbon Removal
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European Pharmacopoeia EP 2244 TOC
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Quality Control Records 21 CFR Part 11
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Importance of TOC measurement in WFI European Pharmacopoeia change
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QbD1200 Background Subtraction
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QbD1200 Method Overview
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QbD1200 USP System Suitability
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QbD1200 JP SDBS Validation
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Automating Biopharma Quality Control to Reduce Costs
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21 CFR Part 11 Data Integrity for On-line WFI Instruments
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Qbd1200 Preparing Reagent Solution
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QbD1200 Calibration
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Product Brochures

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